Snap8

Μοριακός Θρομβοφιλικός Έλεγχος – 20 Μεταλλάξεις (ο πληρέστερος έλεγχος)

Η θρομβοφιλία είναι μια κατάσταση όπου το αίμα έχει αυξημένη τάση να σχηματίζει θρόμβους. Θρόμβοι αίματος μπορούν να προκαλέσουν προβλήματα υγείας, όπως εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (DVT) ή πνευμονική εμβολή. Η θρομβοφιλία διακρίνεται σε κληρονομούμενη και επίκτητη. Η επίκτητη θρομβοφιλία συνήθως εκδηλώνεται στην ενήλικη ζωή δίχως να έχουν ταυτοποιηθεί στον ασθενή γενετικά αίτια (υπεύθυνα για το σχηματισμό θρόμβων).

Πότε θα πρέπει να ελέγχεστε για θρομβοφιλία;
Οι τρέχουσες κατευθυντήριες γραμμές υποδεικνύουν ότι ο μοριακός θρομβοφιλικός έλεγχος, με σκοπό την ανίχνευση γενετικής προδιάθεσης όσον αφορά την εκδήλωση της συγκεκριμένης κατάστασης, θα πρέπει να γίνεται στις ακόλουθες περιπτώσεις:

  • Αν έχετε μια φλεβική θρόμβωση ή πνευμονική εμβολή κάτω από την ηλικία των 40 ετών.
  • Αν έχετε επαναλαμβανόμενα επεισόδια φλεβικής θρόμβωσης ή πνευμονικής εμβολής ή φλεγμονής των φλεβών (θρομβοφλεβίτιδα).
  • Αν έχετε φλεβική θρόμβωση σε μια ασυνήθιστη θέση (για παράδειγμα, στην κοιλιά (κοιλιακή χώρα) ή στον εγκέφαλο).
  • Ανεξήγητες θρομβώσεις στα νεογέννητα μωρά.
  • Αν είστε συγγενής α’ βαθμού ατόμου με θρομβοφιλία υψηλού κινδύνου – όπως η ανεπάρκεια αντιθρομβίνης, πρωτεΐνης C και S.
  • Ορισμένες έγκυες γυναίκες που είχαν θρόμβωση στο παρελθόν.
  • Αν έχετε οικογενειακό ιστορικό φλεβικής θρόμβωσης (τουλάχιστον δύο περιστατικά συγγενών).
  • Αν έχετε κάποια αποτελέσματα των αιματολογικών εξετάσεων: για παράδειγμα ανεξήγητος παρατεταμένος χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT) – ένα μη φυσιολογικό αποτέλεσμα σε ένα συγκεκριμένο τύπο δοκιμής πήξης του αίματος.

Τα ακόλουθα μπορεί να συνδεθούν με επίκτητη θρομβοφιλία:

  • Καθ ‘έξιν αποβολές.
  • Θάνατος του εμβρύου.
  • Ιδιοπαθής θρομβοπενική πορφύρα (ITP) – μια κατάσταση που επηρεάζει τα αιμοπετάλια.
  • Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (SLE).

ΠΑΚΕΤΟ ΜΟΡΙΑΚΟΥ
ΘΡΟΜΒΟΦΙΛΙΚΟΥ
ΕΛΕΓΧΟΥ NEOSCREEN

FV G1691A (Leiden)
FV H1299R (R2)
MTHFR C677T
MTHFR A1298C
Prothrombin G20210A
ß-Fibrinogen -455 G>A
Factor XIII V34L
PAI-1 -675 4G/5G
PAI-1 -844 G>A
GPIIIa L33P (HPA-1)
Apo B R3500Q
Apo E. C526T
Apo E. T388C
ACE I/D
GPIa (C807T)
PAI-2 C1238G
eNOS G298A
EPCR A4600G (H3)
EPCR G4678C (H1)
LPA A5673G
LPA A5673G

Ερμηνεία γονοτύπων
(Ο αριθμός PMID είναι κωδικός βιβλιογραφίας, η οποία μπορεί να αναζητηθεί στο http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed)

Factor V Leiden (G1691A)*: Η μετάλλαξη σε ετεροζυγωτία αυξάνει κατά 3 φορές την πιθανότητα δημιουργίας θρομβώσεων. Η μετάλλαξη σε ομοζυγωτία αυξάνει κατά 18 φορές την πιθανότητα θρόμβωσης, ενώ σε καπνιστές κατά 50%. [PMID 14996674]. Επίσης, η συγκεκριμένη μετάλλαξη
σχετίζεται με τη σοβαρή μορφή της προεκλαμψίας. Ο κίνδυνος θρόμβωσης μεταξύ των ετεροζυγωτών είναι 1 στις 500 εγκυμοσύνες [PMID 10666427].

HR2 (H1299R): Ο πολυμορφισμός HR2 θεωρείται ήπιος παράγοντας κινδύνου για φλεβική θρόμβωση. Ο κίνδυνος για τους ετεροζυγώτες αυξάνει κατά 1.8 φορές ανεξάρτητα απο την παρουσία άλλων παραγόντων κινδύνου για θρομβοφιλίες. Οι σύνθετοι ετεροζυγώτες για τον πολυμορφισμό HR2 και τη μετάλλαξη Factor V Leiden έχουν αυξημένες πιθανότητες φλεβικών θρομβώσεων. [PMID 11848454]

MTHFR (C677T): Οι ομοζυγώτες για τη μετάλλαξη C677T ανέρχονται στο 11% του Καυκάσιου πληθυσμού. Η συγκεκριμένη μετάλλαξη σε ομοζυγωτία ενδέχεται να προκαλέσει υπερομοκυστεϊναιμία σε περίπτωση διατροφικής έλλειψης φυλλικού οξέος, και έχει σχετιστεί με 3 φορές περισσότερο κίνδυνο για πρώιμες καρδιαγγειακές παθήσεις σε περίπτωση συνύπαρξης και άλλων παραγόντων κινδύνου.
Η υπερομοκυστεϊναιμία έχει συσχετιστεί με τη σοβαρή μορφή της προεκλαμψίας. Όσον αφορά τους ετεροζυγώτες δεν έχει περιγραφεί σαφής κλινικός φαινότυπος. [PMID 8554066]. Το Τ αλλήλιο έχει επίσης χαρακτηριστεί ως ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου υπέρτασης [PMID 17726486].

MTHFR (A1298C): Η μετάλλαξη δεν φαίνεται να επιδρά στη λειτουργία της πρωτεΐνης MTHFR συνεπώς δεν μεταβάλλονται τα επίπεδα της ομοκυστείνης παρουσία της συγκεκριμένης μετάλλαξης. Οι σύνθετοι ετεροζυγώτες για τις μεταλλάξεις C677T και A1298C παρουσιάζουν όμοιο κλινικό φαινότυπο με τους ομοζυγώτες για τη μετάλλαξη C677T, με υψηλότερα επίπεδα ομοκυστείνης και μειωμένα επίπεδα φυλικού οξέως στο πλάσμα. Οι σύνθετοι ετεροζυγώτες έχουν επίσης 2 φορές περισσότερες πιθανότητες να αναπτύξουν σύνδρομο νευρικού σωλήνα [PMID 9545395]

PROTHROMBIN (G20210A)*: Η μετάλλαξη G20210A στο γονίδιο της προθρομβίνης απαντάται στο 2-3 % του Καυκάσιου πληθυσμού και έχει περιγραφεί στο 6% των ασθενών με θρομβοεμβολικό επεισόδιο. Η μετάλλαξη έχει σχετιστεί με αύξηση του κινδύνου κατά 4 φορές για έμφραγμα του μυοκαρδίου στις γυναίκες, ενώ μεταξύ των αντρών ο κίνδυνος αυξάνει κατά 1.5 φορές [PMID 9531249]. Η συγκεκριμένη μετάλλαξη σε ετεροζυγωτία εδείχθη η πιο κοινή μεταξύ ασθενών με αποβολές στο πρώτο τρίμηνο [PMID 11506076] .

β-fibrinogen (-455G/A): Η μετάλλαξη -455G>A
σε ετεροζυγωτία ή ομοζυγωτία έχει συσχετιστεί με αύξηση των επιπέδων του ινωδογόνου στο αίμα, γεγονός που ενδέχεται να προκαλέσει θρομβοτικά επεισόδια. Αυτός ο κίνδυνος αυξάνει ιδιαίτερα σε χρόνιους καπνιστές και υπερτασικούς καθώς και σε άτομα με αρτηρίες μικρής διαμέτρου. Αυξημένα επίπεδα του ινωδογόνου έχουν συσχετιστεί με αγγειακά επεισόδια,συγκεκριμένα με ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. [PMID: 19143925].

FXIII (V34L)*: Ο παράγοντας XIII ή παράγοντας σταθεροποίησης του ινώδους είναι ένα ένζυμο του συστήματος της πήξης, το οποίο χρησιμεύει στην σταθεροποίηση του δικτύου του ινώδους. Ο πολυμορφισμός Val34Leu φαίνεται να ασκεί προστατευτική δράση κατά του εμφράγματος του μυοκαρδίου και νε επιφέρει μείωση της πιθανότητας δημιουργίας θρομβώσεων, ιδίως σε περίπτωση αυξημένων επιπέδων του β-ινωδογόνου. Η παντελής έλλειψη του παράγοντα ΧΙΙΙ είναι πολύ σπάνια και μπορεί να προκαλέσει σοβαρότατη αιμορραγική τάση. Η
συχνότητα εμφάνισης είναι 1 / 1.000.000. [PMID 17393027] Ο παραπάνω πολυμορφισμός μαζί με τον γονότυπο 4G/4G αποτελούν τους πιο κοινούς
πολυμορφισμούς μεταξύ ασθενών με ιστορικό φλεβικής θρόμβωσης ή/και ιστορικό καθ’έξιν αποβολών. [PMID: 18803625] Συγκεκριμένα, ετεροζυγωτία για τον πολυμορφισμό FXIII (V34L) σε συνδυασμό με το γονότυπο 4G/4G ή ομοζυγωτία για τον FXIII (V34L) έχουν αναδειχθεί σε παράγοντες κινδύνου για καθ’έξιν αποβολές, λόγως της εμπλοκής των παραγόντων FXIIΙ και PAI-1 στη δημιουργία του δικτύου ινώδους
κατά την εμφύτευση και σταθεροποίηση της τροφοβλάστης στο ενδομήτριο. [PMID: 16938111]

PAI-1 (-675 4G/5G): Ο γονότυπος 4G/4G έχει συσχετιστεί με αυξημένη συγκέντρωση PAI-1 στο πλάσμα [PMID:258825], ενώ ο γονότυπος 5G/5G έχει συσχετιστεί με χαμηλή συγκέντρωση PAI-1 στο πλάσμα. Ο γονότυπος 4G/5G σχετίζεται με φυσιολογικά επίπεδα PAI-1 στο πλάσμα. Στην περίπτωση της αυξημένης συγκέντρωσης αυξάνει η πιθανότητα στένωσης των στεφανιαίων αρτηρίων κατά 70%. [PMID:22011808] Ο γονότυπος 4G/4G έχει αναδειχθεί σε ανεξάρτητο παράγοντα όσον αφορά την εκδήλωση θρομβώσεων της στεφανιαίας αρτηρίας και αθηροσκλήρωσης. [PMID:22011808] Ο γονότυπος 5G/5G έχει συσχετιστεί με αύξηση της πιθανότητας εκδήλωσης ανευρύσματος κοιλιακής
αορτής. [PMID:10805895] O γονότυπος 4G/4G έχει αναδειχθεί σε παράγοντα κινδύνου όσον αφορά την εκδήλωση καθ΄έξιν αποβολών όπως αναφέρεται αναλυτικά στην παράγραφο για τον FXIII (V34L). Ο γονότυπος 5G/5G σε συνδυασμό με την παρουσία της μετάλλαξης PROTHROMBIN G20210A σε ετεροζυγωτία φαίνεται να συμβάλλει στην επιτάχυνση της διαδικασίας που οδηγεί στην εκδήλωση σοβαρής προεκλαμψίας.[PMID: 15842353]

PAI-1 (-844G/A): Υψηλά επίπεδα του αναστολέα ενεργοποιητή πλασμινογόνου-1 (ΡΑΙ-1) στο πλάσμα, που είναι ο κύριος αναστολέας της ινωδόλυσης, έχουν συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο στεφανιαίας καρδιακής νόσου. Επιπλέον, τα αυξημένα επίπεδα του PAI-1 αποτελούν ένα κοινό χαρακτηριστικό του μεταβολικού συνδρόμου και προδιαθέτουν για σακχαρώδη διαβήτη. Η ομοζυγωτία σε αυτή τη μετάλλαξη σε συνδυασμό με το 4G αλλήλιο του PAI-1 -675, αυξάνει κατά 2.5 φορές τον κίνδυνο εμφάνισης του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών [PMID:19856137]. Οι ομοζυγώτες και οι ετεροζυγώτες σε συνδυασμό με το το 4G αλλήλιο του PAI-1 -675, έχουν επίσης αυξημένο τον κίνδυνο
εμφάνισης στεφανιαίας νόσου [PMID:16424345].

GPIIIa*: Το GPIIIa (HPA) είναι πολυμορφικό αντιγόνο της επιφάνειας των αιμοπεταλίων. Ο γονότυπος b/b έχει συσχετιστεί με την εκδλήλωση εμφράγματος του μυοκαρδίου σε νεαρή ηλικία (<55 ετών) καθώς και με αυξημένη πιθανότητα θρόμβωσης της στεφανιαίας αρτηρίας μετά από καρδιολογικές επεμβάσεις με χρήση stent. To b αλλήλιο και το 4G αλλήλιο του PAI-1 γονιδίου σε συνδυασμό, αυξάνουν τις πιθανότητες για έμφραγμα του μυοκαρδίου κατά 4 φορές στις γυναίκες και κατά 6 φορές στους άντρες [PMID 9700201]. Οι ετεροζυγώτες για το b αλλήλιο φαίνεται οτι φέρουν αντίσταση στη δράση των αντι-θρομβοτικών φαρμάκων π.χ. χορήγηση ασπιρίνης. [PMID 11723016]

APOB: Η απολιποπρωτεΐνη Β (ΑpoB) είναι μία από τις απολιποπρωτεΐνες που συμμετέχουν στο μεταβολισμό των λιπιδίων. Η μετάλλαξη στη θέση 3500 οδηγεί σε μειωμένη ικανότητα σύνδεσης μεταξύ του προσδέτη LDL και του LDL-υποδοχέα, και προδιαθέτει για την ανάπτυξη υπερλιπιδαιμίας και πρώιμης αρτηριοσκλήρυνσης. Έχει αναφερθεί οτι ο κίνδυνος εμφάνισης πρώιμης στεφανιαίας νόσου στους ετεροζυγώτες φορείς της μετάλλαξης ισοδυναμεί με αυτόν που έχουν οι ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Στην ηλικία των 50, περίπου 40% των αντρών και 20% των γυναικών που φέρουν την παραπάνω μετάλλαξη σε ετεροζυγωτία εμφανίζουν στεφανιαία νόσο [PMID 1466657]

APOE2/Ε3/Ε4*: Η πρωτεΐνη ApoE διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο στο μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών και της χοληστερόλης. Η ισομορφή Ε2 έχει συσχετιστεί με την υπερλιποπρωτεϊναιμία τύπου ΙΙΙ (HLP III). Ο γονότυπος Ε2/Ε2 απαντάται στο 1-4% των ασθενών με υπερλιποπρωτεϊναιμία τύπου ΙΙΙ , ενώ οι γονότυποι Ε2/Ε3 και Ε3/Ε4 απαντώνται σπάνια σε αυτούς τους ασθενείς. [PMID: 7175379] έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο δημιουργίας αθηρωματικής πλάκας και την εμφάνιση στεφανιαίας νόσου. Η ισομορφή Ε3 απαντάται στο 64% του
πληθυσμού και σχετίζεται φαινοτυπικά με το φυσιολογικό μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών. Η ισομορφή Ε4 έχει συσχετιστεί με την εκδήλωση αθηροσκλήρυνσης και με ιστορικό εκδήλωσης της νόσου του Alzheimer. [PMID: 8346443] Το αλληλόμορφο Ε2 φαίνεται να ασκεί προστατευτική δράση όσον αφορά την εκδήλωση της νόσου του Alzheimer. [PMID: 7910910]

ACE: Οι αγγειοτενσίνες είναι πεπτίδια που λειτουργούν ως αγγειοσυσπαστικοί παράγοντες. Τα άτομα που φέρουν τον γονότυπο D/D παρουσιάζουν διπλάσια υψηλά επίπεδα αγγειοτενσίνης στο αίμα συγκριτικά με τα άτομα που φέρουν τον I/Ι γονότυπο, ενώ τα άτομα με τον γονότυπο I/D παρουσιάζουν ενδιάμεσα επίπεδα. [PMID: 1313972] Ο γονότυπος D/D έχει συσχετιστεί με την αύξηση του κινδύνου εκδήλωσης υπέρτασης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, με αποτέλεσμα την εκδήλωση ήπιας μορφής προεκλαμψίας. [PMID: 22086840] Επίσης, ο γονότυπος D/D φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο εκδήλωσης νεφροπάθειας σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. [PMID: 22385293] Η σύγχρονη παρουσία του αλληλόμορφου MTHFR 1298C φαίνεται να επαυξάνει τον παραπάνω κίνδυνο. [PMID: 21942443] Παράλληλα, ο γονότυπος D/D αυξάνει
κατά 2 φορές τον κίνδυνο εκδήλωσης υπογλυκαιμικού επεισοδίου. [PMID: 21289265]

GPIa(C807T): Η γλυκοπρωτεΐνη GPIa είναι ένας υποδοχέας κολλαγόνου των αιμοπεταλίων. Ο πολυμορφισμός 807 C/T του γονιδίου της GPIa (ITGA2) έχει συσχετιστεί με αύξηση της έκφρασης των υποδοχέων GP Ia/IIa η οποία φαίνεται να διαδραματίζει κάποιο ρόλο στη δημιουργία θρομβώσεων. To T αλληλόμορφο έχει σχετιστεί με αύξηση του κινδύνου εκδήλωσης εμφράγματος του μυοκαρδίου κατά 1.6
φορές σε άτομα νεώτερα των 62 χρόνων. Σε άτομα ηλικίας μικρότερης των 49 χρόνων ο κίνδυνος για εμφράγμα του μυοκαρδίου αυξάνει κατά 2.6 φορές. [PMID 10194421].

PAI-2 (Ser413Cys): Υψηλά επίπεδα του αναστολέα του πλασμινογόνου τύπου 2 απαντώνται στην τροφοβλάστη, γεγονός που υποδεικνύει πιθανό ρολό στη διαδικασία διατήρησης του πλακούντα ή/και στην εμβρυϊκή ανάπτυξη, τα οποία μειώνονται σημαντικά κατά τις 2 τελευταίες εβδομάδες της κύησης. [PMID: 12786801] Ο απλότυπος Α, οποίος περιλαμβάνει το αλληλόμορφο Ser413 έχει συσχετιστεί με αύξηση του κινδύνου εκδήλωσης εμφράγματος του μυοκαρδίου. [PMID: 14653443]

eNOS G298A: Αυτό το SNP έχει σχετιστεί με την προ εκλαμψία και με καρδιακά νοσήματα. Οι ετεροζυγώτες έχουν 2 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης προ εκλαμψίας (υπέρταση λόγω εγκυμοσύνης) και περαιτέρω επιπλοκές [PMID 16059745]. Οι ομοζυγώτες έχουν 1.5 φορά αυξημένο κίνδυνο για ισχαιμικό καρδιακό επεισόδειο [PMID15007011]

EPCR (A4600G)(απλότυπος H3): Άτομα που έχουν τον απλότυπο Η3 έχουν αυξημένο κίνδυνο για θρόμβωση κατά 1.8 φορές. Ο απλότυπος Η3 που έχει σχετιστεί με αυξημένα επίπεδα sEPCR πλάσματος, είναι υποψήφιος παράγοντας κινδύνου για φλεβική θρόμβωση[PMID 14576048]. Άτομα ετερόζυγα για τη μετάλλαξη 20210A της προθρομβίνης, που έχουν και τον απλότυπο Η3 σε ετεροζυγωτία, σε συνδυασμό με αυξημένα επίπεδα sEPCR (>147ng/ml) και χρόνο προθρομβίνης >129%, έχουν αυξημένο κίνδυνο για θρόμβωση κατά 9 φορές PMID:18403391].

EPCR (G4678C) (απλότυπος H1): Όσοι έχουν τον απλότυπο Η1 σε ομοζυγωτία έχουν υψηλότερα επίπεδα APC και συνεπώς μειωμένο κίνδυνο για φλεβική θρόμβωση [PMID 15116250]. Συγκεκριμένα, οι ομοζυγώτες (C/C) έχουν μειωμένο κίνδυνο για θρόμβωση κατά 0.61 φορές. Ομοζυγωτία σε αυτή τη μετάλλαξη μειώνει τον κίνδυνο για φλεβική θρόμβωση σε άτομα ετερόζυγα για τη μετάλλαξη FV Leiden [PMID:16113830].

LPA (A5673G): Πολυμορφισμοί στον γονιδιακό τόπο του Lp(a) φαίνεται ότι προδιαθέτουν για την εκδήλωση στεφανιαίας νόσου (CHD), αγγειακής εγκεφαλικής νόσου (CVD), πρώιμης αθηροσκλήρυνσης, θρόμβωσης και εγκεφαλικού επεισοδίου. H ύπαρξη της μετάλλαξης A5673G είτε σε ετεροζυγωτία είτε σε ομοζυγωτία συσχετίζεται με αυξημένα επίπεδα της λιποπρωτείνης Α Lp(a). Τα άτομα τα οποία φέρουν τον παραπάνω πολυμορφισμό παρουσιάζουν κατά 2 φορές αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης καρδιαγγειακής νόσου, αλλά φαίνεται ότι ωφελούνται από τη χορήγηση ασπιρίνης (100mg κάθε δεύτερη μέρα) [PMID 18775538].


* Η σύγχρονη παρουσία των συγκεκριμένων πολυμορφισμών/ μεταλλάξεων σε ετεροζυγωτία/ ομοζυγωτία (FVLeiden, Prothrombin/
FII, FXIII, GPIIIa, ApoE4) όχι μόνο στη μέλλουσα μητέρα αλλά στο ζεύγος έχει συσχετιστεί με την αύξηση του κινδύνου για την
εκδήλωση του φαινομένου των καθ’ έξιν αποβολών και επιτρέπει τη διάκριση των ζευγαριών που ΄φερουν αυξημένες πιθανότητες
εκδήλωσης της συγκεκριμένης επιπλοκής. [PMID: 19906129].